Kyselina zoledrónová inhibuje rast rakoviny

Pôvodný názov:

Zoledronic Acid Inhibits Cancer Growth

Obsah knihy:

Aminobisfosfonát kyselina zoledrónová (ZOL) vzbudil značnú pozornosť vďaka svojej pozoruhodnej protinádorovej aktivite, hoci podrobný mechanizmus jeho účinku zostáva nejasný. V tejto práci dokazujeme existenciu jadrovej cesty stabilizácie GSK3-NFATc2, ktorá podporuje rast rakoviny in vitro a in vivo a slúži ako bonafide cieľ ZOL.

Konkrétne, serín/treonínová kináza GSK3 stabilizuje jadrový NFATc2 prostredníctvom fosforylácie domény SP2 bohatej na serín, čím chráni transkripčný faktor pred proteolýzou sprostredkovanou E3-ubikvitín ligázou HDM2. ZOL narúša túto cestu stabilizácie NFATc2 dvoma mechanizmami, a to inhibíciou GSK3 a indukciou aktivity HDM2. Po akumulácii v jadre sa HDM2 zameriava na nefosforylovaný NFATc2, ktorý sa ubikvitinuje na akceptorových lyzínových zvyškoch K-684/K-897, a tým označuje faktor na následnú proteazomálnu degradáciu.

Naopak, mutagenézou indukovaná konštitutívna fosforylácia serínu domény SP2 zabraňuje NFATc2 pred HDM2 sprostredkovanou ubikvitináciou a degradáciou pomocou ZOL. Záverom možno konštatovať, že táto správa poukazuje na kritickú úlohu signálnej slučky GSK3-HDM2 pri regulácii stabilizácie proteínu NFATc2.